Un demi-million de nouveaux cas de cancer du pancréas ont été diagnostiqués dans le monde pour la seule année 2022. Il s’agit d’une tumeur très agressive dont l’incidence augmente dans les pays occidentaux, sans que l’on sache pourquoi. Ce cancer touche indifféremment les hommes et les femmes et son taux de survie à cinq ans est malheureusement de moins de 9 %. Cela s’explique en partie par le fait qu’il est asymptomatique et souvent diagnostiqué à un stade très avancé ou métastatique, ce qui complique le traitement. D’où l’importance de trouver des biomarqueurs pour un diagnostic précoce de la maladie.

Le Dr Núria Malats, épidémiologiste au Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO), s’est consacrée à la recherche de biomarqueurs permettant d’identifier la population risquant de développer un cancer du pancréas. En 2022, elle a publié une étude établissant un lien entre une combinaison de bactéries intestinales et les tumeurs du pancréas. Lorsqu’ils sont présents dans une combinaison particulière, 17 microorganismes du microbiote intestinal sont associés au cancer du pancréas, à un stade précoce et à un stade avancé. Ses travaux ont été déclarés étude de l’année par la revue BMJ Gut, et ses résultats représentent une avancée importante dans le dépistage précoce de ce type de cancer.

L’équipe éditoriale de GMFH a eu l’occasion de s’entretenir avec le Dr Malats afin d’évoquer avec elle ses découvertes.

 

Cette combinaison de microorganismes intestinaux peut-elle être utilisée comme biomarqueur pour identifier les patients susceptibles de développer un cancer du pancréas ?

Il est encore un peu tôt, mais nos résultats ouvrent certainement la voie dans cette direction, ainsi que pour le dépistage de la population afin de détecter la maladie à ses premiers stades. Contrairement à d’autres types de cancer, comme le cancer du sein ou du poumon, la compréhension et le contrôle du cancer du pancréas ont peu progressé. Au cours des cinq dernières années, un réseau de centres et d’experts en Europe et aux États-Unis a été créé, dans ce sens, pour mettre en commun des idées et des projets dans le but de mieux comprendre son origine et de trouver des moyens de le contrôler.

 

D’où vient le soupçon que le microbiote intestinal pourrait être impliqué dans le cancer du pancréas ?

J’étudie le cancer du pancréas depuis plus de 30 ans et nous avons récemment commencé à obtenir des résultats non concluants associant la parodontite buccale, une infection grave des gencives causée par la plaque bactérienne, à un risque accru de tumeur du pancréas. Une étude ultérieure sur une cohorte de patients européens a trouvé des anticorps contre une bactérie orale, Porphyromonas gingivalis, chez les patients atteints de cette tumeur. J’ai donc décidé, avec Peer Bork, directeur du Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL) à Heidelberg, en Allemagne, d’entreprendre une vaste étude à l’échelle européenne sur 4 000 personnes. Nous avons recherché chez elles des facteurs de risque pour le cancer du pancréas. Nous nous sommes rendu compte que la parodontite en était un et avons lancé une petite étude pilote associant le profil du microbiote oral au cancer du pancréas et à la pancréatite chronique. Dans une deuxième phase, nous avons augmenté l’échantillon de patients et recueilli des échantillons de salive, de selles, d’urine, de sang et de tissus auprès de 60 patients atteints de cancer du pancréas, 60 témoins et 27 patients atteints de pancréatite, une inflammation du pancréas. Un nombre similaire d’hommes et de femmes âgés de plus de 18 ans ont participé à l’étude, encore que l’âge moyen ait été de 70 ans. Les résultats du séquençage des échantillons sont ceux que nous avons présentés dans cet article.

 

Quels ont été les principales découvertes ou les principaux enseignements tirés de votre recherche ?

Nous avons identifié une signature de 17 microorganismes, principalement des bactéries et une archée discriminant très bien le cancer du pancréas des individus témoins. Cette signature pourrait déjà être présente avant que le cancer ne soit diagnostiqué, ce qui permettrait de prédire quels individus risquent de développer cette maladie. Nous voulons à présent utiliser des cohortes de patients européens pour vérifier cette hypothèse. Dans cette signature, nous trouvons certaines « mauvaises » bactéries bien connues, comme Fusobacterium nucleatum, également associée au cancer du côlon. Nous avons également observé des espèces protectrices, telles que les bifidobactéries ; une étude préliminaire a démontré qu’elles étaient associées à la consommation de poisson et de légumes.

 

Quelle est l’étape suivante ?

Traduire cette signature en un test facile à exécuter qui pourrait être utilisé dans les programmes de dépistage. Nous cherchons également à savoir s’il est possible d’identifier ces bactéries dans le sang. Pour le moment, nous menons des études sur des modèles animaux afin de clarifier le processus. Nous constatons que l’apparition de cette combinaison de microorganismes augmente le risque de cancer du pancréas, mais nous n’en connaissons pas le mécanisme ; nous ne savons pas si cette combinaison de bactéries est une cause ou une conséquence de la tumeur, ni comment elle participe à la tumorigénèse.

 

Dans l’étude que vous avez menée auprès de 4 000 personnes en Europe, avez-vous identifié les facteurs de risque de la maladie ?

Nous avons analysé le régime alimentaire et la prise de médicaments, tels que la metformine, largement utilisée dans le traitement du diabète ; cette maladie, ainsi que l’obésité, sont des facteurs de risque pour ce cancer. Nous avons constaté que les patients diabétiques qui prennent de la metformine ont un microbiote déséquilibré et un risque accru de développer un cancer du pancréas. Nous avons également examiné le régime alimentaire dans une étude très préliminaire, en demandant aux mêmes patients ce qu’ils mangeaient et à quelle fréquence, de sorte que nous ne pouvons pas encore tirer de conclusions précises. Il est vrai que nous avons commencé à identifier certains profils de microbiote protecteur associés à la consommation de certains aliments végétaux.

J’aimerais beaucoup pouvoir contribuer au diagnostic précoce de ce cancer, par le dépistage, lorsque la maladie est encore asymptomatique et que la tumeur est de très petite taille et se prête à la chirurgie et à une guérison potentielle. Pour cela, nous devons très bien connaître la population à risque, trouver des marqueurs de dépistage et définir la fenêtre d’opportunité. Mes recherches se concentrent sur la définition de la population présentant un risque élevé de développer un cancer du pancréas.

 

Pensez-vous que le microbiote intestinal devrait désormais être pris en compte dans le diagnostic et le traitement du cancer du pancréas ?

Il est certain qu’il s’agit d’une maladie multifactorielle et très complexe, et nous constatons que tout, des métabolites du microbiote à sa composition, l’influence. Il est possible que les métabolites et toutes les substances sécrétées par les bactéries infiltrent le pancréas et l’enflamment de manière chronique, et que dans certains cas le tabac ou l’alcool s’y ajoutent, et que la somme de tous ces éléments conduise finalement au développement d’une tumeur. Par conséquent, la médecine personnalisée de demain devra prendre en compte et intégrer tous ces facteurs. C’est ainsi que nous pourrons définir les personnes à risque. Pour réduire ce risque, ces dernières pourraient bénéficier d’interventions précoces ciblant le microbiote à travers des probiotiques, synbiotiques ou postbiotiques. En outre, l’existence de biomarqueurs de la maladie permettrait à la population de bénéficier de programmes de dépistage de routine, visant à de surveiller l’apparition ou non d’un cancer à un stade précoce.