¿Cuál es el origen de la interacción entre la microbiota intestinal, el intestino y el hígado?

Al nacer, el cambio de la nutrición umbilical a una basada en el intestino promueve una comunicación bidireccional entre la microbiota intestinal, el sistema inmunitario y el metabolismo, dando así comienzo al eje microbiota-intestino-hígado. Dicho eje es esencial a la hora de preservar la salud general, dado que ayuda a regular las respuestas inmunitarias, los procesos metabólicos y la desintoxicación, y que depende de varias barreras de protección y filtrado de sustancias procedentes del intestino antes de que alcancen la circulación sanguínea.

Con el paso del tiempo, los factores propios del estilo de vida, como la dieta, el ejercicio y el uso de antibióticos, pueden alterar la microbiota intestinal y, por lo tanto, afectar la comunicación intestino-hígado. Las perturbaciones en esta comunicación guardan relación con diversas enfermedades hepáticas. En función de la causa —disfunción metabólica o alcoholismo—, la afección se conoce como «esteatosis hepática metabólica» o «hepatopatía alcohólica». Ambas dolencias comienzan con una acumulación anormal de grasa en el hígado, que progresa a esteatosis, hepatitis, cirrosis y, potencialmente, carcinoma hepatocelular. En estadios avanzados, dichas enfermedades también pueden provocar encefalopatía hepática, un trastorno cerebral grave producido al reducirse la capacidad del hígado de filtrar las toxinas.

 

¿Cómo influye la microbiota intestinal en la comunicación intestino-hígado?

Las interacciones entre el intestino y otros órganos, incluido el hígado, están estrechamente reguladas por tres barreras de defensa:1

  • Barrera intestinal: los subproductos microbianos (por ejemplo, los ácidos grasos de cadena corta o el indol) y los ácidos biliares derivados del hígado ayudan a mantener la homeostasis epitelial y la integridad de la barrera.
  • Barrera inmunitaria: las células inmunitarias residentes en el intestino vigilan y digieren los patógenos y sustancias dañinas, evitando así que entren en la corriente sanguínea. Asimismo, estas interacciones conforman las respuestas anti/proinflamatorias del eje intestino-hígado.
  • Barrera intestino-sistema vascular: es análoga a la existente en el cerebro y evita la translocación de moléculas grandes desde la luz intestinal. Sin embargo, las infecciones bacterianas pueden alterarla, por lo que permite el paso de moléculas de mayor tamaño y facilita la propagación de la bacteria.

En organismos sanos, estas barreras controlan el flujo de microbios y compuestos del intestino al hígado.2 Una vez están en el hígado, dichos materiales se eliminan antes de que alcancen la circulación sistémica. El hígado, a su vez, produce bilis, que se secreta en el intestino. Aunque la mayor parte de los ácidos biliares se reabsorben, una pequeña porción alcanza la parte final del intestino, donde los microbios intestinales los convierten en ácidos biliares secundarios. Esta interacción modula la inmunidad intestinal y previene una sobrecarga de ácidos biliares, lo cual respalda la salud intestinal.

 

¿Cuál es el papel de la microbiota intestinal en las enfermedades hepáticas?

El desequilibrio de la microbiota intestinal, o disbiosis, está implicado en dolencias del hígado, como la hepatitis vírica, la metástasis de cáncer colorrectal en el hígado y el daño hepático inducido por fármacos. La desregulación del eje intestino-hígado contribuye al desarrollo y progresión de varios trastornos hepáticos. La hepatitis crónica, la fibrosis y la hipertensión portal alteran la barrera intestinal, lo que provoca inflamación sistémica y complicaciones, como la disfunción multiorgánica, o la muerte, en el peor de los casos.

A pesar de que la mayor parte de la investigación procede de estudios en animales, se están empezando a realizar ensayos clínicos en humanos. Por ejemplo, el aumento de la permeabilidad intestinal está estrechamente vinculado con enfermedades hepáticas. Las dietas con alto contenido de grasas y la ingesta de alcohol pueden debilitar la barrera intestinal, lo que permite que las toxinas bacterianas lleguen al hígado y activen una respuesta inflamatoria. Con el paso del tiempo, esta inflamación persistente contribuye a la aparición de enfermedades como la esteatosis hepática que, en la actualidad, afecta a 1 de cada 5 estadounidenses, aproximadamente.3 Asimismo, se están relacionando determinados patrones de microbiota intestinal con respuestas mejoradas a la inmunoterapia para el cáncer hepático en humanos.4

 

Intervenciones en la microbiota intestinal respaldadas con pruebas para tratar enfermedades del hígado

Son varias las terapias dirigidas al eje intestino-hígado en investigación, incluidas las enfocadas en la microbiota intestinal:

  • Antibióticos:1, 5 La rifaximina ha demostrado una mejora en la función de la barrera intestinal y una reducción de la inflamación sistémica en trastornos hepáticos en ensayos controlados aleatorizados controlados con placebo.
  • Prebióticos:1, 2, 5 los prebióticos, como la lactulosa, se usan con frecuencia para prevenir y tratar varias enfermedades hepáticas, como la encefalopatía hepática, ya que reducen las toxinas y favorecen la integridad de la barrera intestinal.6, 7
  • Probióticos:2 aunque algunos ensayos clínicos en los que se llevaron a cabo intervenciones con los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium demostraron un éxito moderado, la amplia variabilidad en las formulaciones y los objetivos terapéuticos poco claros han hecho que la replicación constante resulte un desafío.
  • Simbióticos:2 un tratamiento de un año de duración con una combinación de probióticos y prebióticos demostró tener potencial para modificar el microbioma fecal, pero no fue capaz de reducir la grasa hepática ni los biomarcadores relevantes en pacientes con esteatosis hepática metabólica.
  • Posbióticos:2 tanto la suplementación con Akkermansia muciniphila pasteurizada en un pequeño ensayo clínico, como con componentes procedentes de Lactobacillus paracasei en un estudio preclínico demostraron una sensibilidad mejorada a la insulina. Además, un ensayo controlado aleatorizado realizado recientemente en España demostró que una intervención multifactorial —que incluía ejercicios en casa, suplementos de aminoácidos ramificados y un probiótico multicepa— tuvo un efecto positivo en la debilidad de pacientes con cirrosis.8
  • Trasplantes de microbiota fecal (TMF):1, 2, 5 el trasplante de heces de donantes sanos se revela como una promesa en el tratamiento de la encefalopatía hepática. Se relacionó con una función cognitiva mejorada, una reducción de la inflamación y una corrección de la disbiosis, al tiempo que redujo las hospitalizaciones debidas a complicaciones hepáticas.9, 10
  • Microorganismos creados mediante ingeniería:1, 2, 5 entre las terapias emergentes, se encuentran bacteriófagos, virus cuyo objetivo son bacterias dañinas, y bacterias creadas mediante ingeniería que descomponen metabolitos tóxicos. Por ejemplo, SYNB1020, una cepa probiótica de Escherichia coli Nissle 1917 creada mediante ingeniería, se toleró bien en un ensayo clínico de fase I sobre trastornos de hiperamonemia causados por el procesamiento deficiente de amoníaco en el hígado.11

A pesar de que estas terapias son prometedoras, es necesaria más investigación para adaptar las intervenciones a enfermedades hepáticas específicas, teniendo en cuenta su naturaleza heterogénea.12 La exploración de combinaciones de probióticos, prebióticos y otros tratamientos enfocados en el intestino podría mejorar los resultados terapéuticos.

 

Conclusiones

  • El eje intestino-hígado está regulado por tres cortafuegos biológicos y actúa como red de comunicación clave a la hora de conservar la salud intestinal, en la que la microbiota intestinal desempeña un papel esencial.
  • Una dieta con escasa presencia de ultraprocesados y alimentos con alto contenido de grasas, el hecho de evitar el alcohol y la práctica regular de ejercicio tienen un impacto significativo tanto en la salud intestinal como hepática.
  • Las terapias basadas en la microbiota, como la lactulosa prebiótica y algunas combinaciones probióticas, se están perfilando como posibles tratamientos para determinadas enfermedades del hígado.

 

Referencias:

  1. Pabst O, Hornef MW, Schaap FG, Vuk Cerovic, Clavel T, Bruns T. Gut–liver axis: barriers and functional circuits. Nature reviews Gastroenterology & hepatology. 2023;20(7):447-461. doi:https://doi.org/10.1038/s41575-023-00771-6
  2. Hsu CL, Schnabl B. The gut–liver axis and gut microbiota in health and liver disease. Nature Reviews Microbiology. 2023;21(11):719-733. doi:https://doi.org/10.1038/s41579-023-00904-3
  3. Bergheim I, Moreno‐Navarrete JM. The relevance of intestinal barrier dysfunction, antimicrobial proteins and bacterial endotoxin in metabolic dysfunction‐associated steatotic liver disease. European Journal of Clinical Investigation. 2024;54(7). doi: https://doi.org/10.1111/eci.14224
  4. Mao J, Wang D, Long J, et al. Gut microbiome is associated with the clinical response to anti-PD-1 based immunotherapy in hepatobiliary cancers. 2021;9(12):e003334-e003334. doi:https://doi.org/10.1136/jitc-2021-003334
  5. Albillos A, Gottardi A de, Rescigno M. The gut-liver axis in liver disease: Pathophysiological basis for therapy. Journal of Hepatology. 2020;72(3):558-577. doi:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.10.003
  6. World Gastroenterology Organisation (WGO). WGO Global Guideline: Probiotics and prebiotics. Arab Journal of Gastroenterology. 2009;10(1):33-42. doi:https://doi.org/10.1016/j.ajg.2009.03.001
  7. Odenwald MA, Lin H, Lehmann C, et al. Bifidobacteria metabolize lactulose to optimize gut metabolites and prevent systemic infection in patients with liver disease. Nature microbiology. 2023;8(11):2033-2049. doi:https://doi.org/10.1038/s41564-023-01493-w
  8. Román E, Kaür N, Sánchez E, et al. Home exercise, branched-chain amino acids, and probiotics improve frailty in cirrhosis: A randomized clinical trial. Hepatology Communications. 2024;8(5). doi:https://doi.org/10.1097/hc9.0000000000000443
  9. Bajaj JS, Salzman NH, Acharya C, et al. Fecal Microbial Transplant Capsules Are Safe in Hepatic Encephalopathy: A Phase 1, Randomized, Placebo‐Controlled Trial. 2019;70(5):1690-1703. doi:https://doi.org/10.1002/hep.30690
  10. Bajaj JS, Kassam Z, Fagan A, et al. Fecal microbiota transplant from a rational stool donor improves hepatic encephalopathy: A randomized clinical trial. 2017;66(6):1727-1738. doi:https://doi.org/10.1002/hep.29306
  11. Kurtz CB, Millet YA, Puurunen MK, et al. An engineered coli Nissle improves hyperammonemia and survival in mice and shows dose-dependent exposure in healthy humans. Science Translational Medicine. 2019;11(475):eaau7975. doi:https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aau7975
  12. Allen AM, Arab JP, Wong VWS. MASLD: a disease in flux. Nature reviews Gastroenterology & hepatology. 2024;21(11):747-750. doi:https://doi.org/10.1038/s41575-024-00990-5